Impfungen, Coroanvirus Impfstoff, Impfschäden Sammelthema

Ich gebe hier nur ein paar wissenschaftliche Veröffentlichungen bekannt, die beweisen, dass unter anderen die Gefahr schwerer Thrombosen und Embolien als Nebenwirkung von Adenivirusvektoren bekannt war.
Der Astrazeneca Impfstoff ist so ein Adenovirusvektorimpfstoff.


Zu einem späteren Zeitpunkt werde ich dazu sicher noch einen geordneten und für Laien einigermaßen verständlichen Beitrag verfassen, so Gott will.

Zitat

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Innate immunity to adenovirus: lessons from mice - PubMed (nih.gov)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31769012/

Obwohl natürliche Adenovirus-Infektionen beim Menschen selten schwere Pathologie verursachen, löst die intravenöse Injektion hoher Dosen von Adenovirus-basierten Vektoren eine schnelle Aktivierung des angeborenen Immunsystems aus, was zu Zytokin-Sturmsyndrom, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Thrombozytopenie und Hepatotoxizität führt, die einzeln oder in Kombination Morbidität und Mortalität verursachen kann. Viele Informationen darüber, wie adenovirus das angeborene Immunsystem aktiviert, wurden aus Maus-Experimentalsystemen gesammelt. Die intravenöse Verabreichung von Adenovirus an Mäuse ergab mechanistische Einblicke in zelluläre und molekulare Komponenten der angeborenen Immunität, die Adenovirus-Partikel detektieren,

Innate immunity to adenovirus: lessons from mice - Atasheva - 2019 - FEBS Letters - Wiley Online Library
https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi...1873-3468.13696

Laufende Gen- und Krebstherapiestudien mit wiederholten HAdv-Verabreichungsschemata werden Klarheit darüber schaffen, ob die gleichen Phänomene, die zuvor bei Mäusen beobachtet wurden, auch beim Menschen beobachtet werden. Angesichts des Mangels an menschlichen Daten, die in den gleichen experimentellen Umgebungen gewonnen werden, die direkt mit Befunden in Mäusen und anderen tierischen Versuchssystemen verglichen werden können, ist die Berücksichtigung objektiv vorhandener Beschränkungen in jedem System gerechtfertigt.


Adenovirus-Platelet Interaction in Blood Causes Virus Sequestration to the Reticuloendothelial System of the Liver | Journal of Virology (asm.org)
https://jvi.asm.org/content/81/9/4866

Abstrakt
Die intravenöse (i.v.) Lieferung von rekombinanten Adenovirus-Serotyp-5-Vektoren (Ad5) zur Gentherapie wird durch Sicherheits- und Wirksamkeitsprobleme behindert.

….Über 95% der 3H-markierte Ad5 wurde mit isolierten Thrombozyten und gemischten Erythrozyten-/Thrombozytenfraktionen assoziiert (Daten nicht dargestellt). Isolierte Erythrozyten- und Thrombozytenfraktionen wurden in Karnovskys Fixativ für die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) fixiert. TEM zeigte Ad-Partikel, die mit externen Thrombozytenmembranen und Membranen des offenkanalikulären Bandes der Thrombozyten verbunden sind (Abb. 1B), aber keine Erythrozyten (Daten nicht dargestellt).
Obwohl eine frühere In-vitro-Studie nahelegte, dass Ad5 die Thrombozytenaggregation nicht potenziert oder hemmt (10), ist es gut dokumentiert, dass Ad5-basierte Vektoren Thrombozytopenie nach i.v. Lieferung induzieren (7, 37, 47, 50), und eine kürzlich durchgeführte Studie legte nahe, dass die Wechselwirkung zwischen Ad und Thrombozyten in vivo Thrombozytopenie induziert ( 33 ), so dass es nicht verwunderlich war, dass Thrombozytopenie (33) die Präpeitien die vorherrschende Ad-Binden-Blutzelle waren.
…
Die nachgelagerten Auswirkungen der Thrombozytenaktivierung und der abnormen Einleitung der Gerinnung bei Ad-Injektion sind jedoch gefährlich. Die Aktivierung der Gerinnungskaskade kann eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung verursachen, eine unerwünschte Nebenwirkung, die bei der klinischen Ad-Injektion beobachtet wird (37, 39).


Molecular basis of the inflammatory response to adenovirus vectors - PubMed (nih.gov)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12756413/

Verschiedene Zytokine, Chemokine und Leukozytenadhäsionsmoleküle werden durch das Adenovirus-Partikel in einer Vielzahl von Zelltypen induziert, die eine molekulare Grundlage für die entzündlichen Eigenschaften dieser Vektoren bieten. Ein Verständnis der angeborenen Reaktion auf Adenovirus-Vektoren ist unerlässlich, um die letzte verbleibende Hürde zu überwinden, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Wirkstoffe zu verbessern.



Molecular basis of the inflammatory response to adenovirus vectors | Gene Therapy (nature.com)
https://www.nature.com/articles/3302036

Die Gentherapie ist ein vielversprechender wissenschaftlicher Fortschritt, der zur Behandlung vieler genetischer und nichtgenetischer Krankheiten führen wird. Der Erfolg der Gentherapie beruht weitgehend auf der Verfügbarkeit von Genabgabevektoren, die therapeutische Genexpression in gewünschten Organen mit regulierter Kinetik und minimalen Nebenwirkungen auf den Wirt verleihen. Um einen effizienten Gentransfer zu erreichen, werden virale Vektoren in der Regel an den Menschen in Titern verabreicht, die viele Protokolle größer sind als die Anzahl der Viralpartikel, die erforderlich sind, um eine Wildtypinfektion zu verursachen. Um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Vektoren für die menschliche Gentherapie zu verbessern, besteht daher die Notwendigkeit, die Wechselwirkung viraler Vektoren mit dem Immunsystem des Wirts im Zusammenhang mit ihrer vorgeschlagenen Anwendung zu verstehen.
…Das Adenovirus Capsid löst eine Reihe von Ereignissen während des Eindringens in die virale Zelle aus, die zu Entzündungen und letztlich antiviraler Immunität führt.


Die angeborene Immunantwort auf intraportally infundierteavirale Vektore wurde bei Rhesusaffen untersucht. Eine Adenovirus-exzessizierende LacZ der ersten Generation (Ad-lacZ) wurde in einer Dosis unterhalb der Dosis verabreicht, die eine schwere Morbidität verursacht. Die Reaktion auf vektor wurde für die anfängliche n24 h nach infusion ausgewertet. Klinische Befunde während dieser Zeit beschränkten sich in erster Linie auf Petechien, im Einklang mit der Entwicklung von Thrombozytopenie und biochemischen Beweisen für disseminierte intravaskuläre Gerinnung. Serumtransaminasen wurden erhöht und eine Lymphopenie entwickelt.
Activation of innate immunity in nonhuman primates following intraportal administration of adenoviral vectors - PubMed (nih.gov)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11356076/
(z. B. Hepatozyten, Lungenepithelzellen usw.) bei .....( Diese Reaktion verursacht auch Entzündungen an der Stelle der Vektorverabreichung, die mehrere Tage nach dem Gentransfer auftritt, in der Regel selbst begrenzt ist und im Allgemeinen durch Infiltration mononukleistischer Zellen gekennzeichnet ist (

). Die Grundlage für solche dynamischen CTL-Antworten nach in vivo Verabreichung adenoviraler Vektoren wurde ihrer Neigung zugeschrieben, antigenpräsentierende Zellen (APCs) wie Makrophagen und dendritische Zellen zu infizieren (
18
).

Tiere, die mit Ad und UV-Ad infundiert wurden, begannen, Petechien zwischen 12 und 24 h nach Vektorinfusion zu entwickeln,
Die Anzahl der weißen Blutkörperchen stieg bei den Kontrolltieren und nahm bei den Ad- und UV-Ad-behandelten Tieren kontinuierlich ab. Veränderungen des Hämoglobins waren geringfügig und nicht konsistent mit Vektor enzinn. Die Thrombozyten wurden signifikant reduziert und die Erhöhungen bei PT-, PTT- und Fibrin-Split-Produkten bei den Ad- und UV-Ad-behandelten Tieren beobachtet.

Innerhalb dieser peripheren Follikel hatten Zellen mit reichlich Zytoplasma häufig apoptotische Kerne(Abb. 2k). Deutliche gefäßverstopfte und unzählige pyknotische Kernfragmente waren im roten Zellstoff vorhanden(Abb. 2k). Diese Veränderungen waren ähnlich in der Qualität, aber weniger schwerwiegend bei den anderen 24-h ad-behandelten Tieren (Daten nicht gezeigt) und dem 24-h UV-Ad-behandelten Tier (Abb. 2i und 2l).
Foci von neutrophilen Aggregaten in Sinusoiden wurden bei dem UV-Ad-behandelten Tier(Abb. 2f) und einem der ad-behandelten Tiere in Verbindung mit kleinen lokalisierten Bereichen der koagulativen Nekrose beobachtet (Daten nicht gezeigt). Apoptotische Hepatozyten wurden bei den Ad-behandelten Tieren beobachtet (Abb. 2e), aber nicht in den anderen (Abb. 2d und 2f).
Rhesusaffen, die einen E1-gelöschten adenoviralen Vektor in die Portalzirkulation verabreichten, zeigten eine vorhergesagte dosisabhängige, d.h. selbstbegrenzte Hepatitis als primären Beweis für Toxizität in Dosen von 5 × 1011 bis 5 × 1012 Partikel/kg (
42
). Erhöhung der Dosis nur um das Zweifache auf 1013 Partikel/kg führten zu einem unverhältnismäßigen Anstieg des Gentransfers (d. h. die Expression von LacZ stieg von einer Minderheit von Hepatozyten auf im Wesentlichen 100% der Hepatozyten) zusammen mit schwerer und tödlicher Lebernekrose, Koagulopathie und Blutungen

Die klinische Phase-I-Studie bei OTCD wurde von 18 Patienten in sechs Kohorten mit eskalation der 1/2 Log-Dosis zwischen Kohorten durchlaufen, bis 2 Patienten mit der höchsten Dosis eingeschrieben wurden (
26
); die Studie wurde abgebrochen, als der zweite Patient mit der höchsten Dosis tödliche Komplikationen erlitt (
27
). Die Erfahrungen mit den ersten 17 Patienten wurden im Allgemeinen von den präklinischen Modellen vorhergesagt, obwohl es einige Überraschungen gab. Klinische Befunde waren mild und vorübergehend, und vektorinduzierte Hepatitis wurde beobachtet, die selbstbegrenzt, aber nicht dosisabhängig war (
26
). Eine Reihe von Laboranomalien wurden auch beobachtet, einschließlich Hypophosphatämie und Thrombozytopenie (
26
).

Diese Anomalien lösten sich am 3. Tag, als sich das Erwachsenen-Atemnotsyndrom (ARDS) und das Multiorganversagen entwickelten, was charakteristisch für das systemische Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) ist, eine Erkrankung, die sich bei Patienten mit Sepsis oder schweren Traumata entwickelt....

Die postmortale Analyse des Themas OTC.019 war bemerkenswert für die signifikante Verteilung des Vektors auf nichthepatische Gewebe wie Knochenmark, Milz und Lymphknoten. Eine unerklärliche und dramatische Reduktion von Erythroid-Vorstufen wurde in der Knochenmarkbiopsie gefunden. Die Ergebnisse des Fachs OTC.019 legten nahe, dass andere Faktoren als die antigenspezifische Immunität zur Toxizität systemisch verabreichter adenoviraler Vektoren beitragen können.

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